0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，AK104
研究所處階段 I/II
研究目的 主要目的：Ib期:評估AK104單藥治療和聯(lián)合治療的安全性和耐受性，聯(lián)合治療的MTD，或未達到MTD情況下的最大給藥劑量，以及II期推薦劑量。II期：基于RECIST v1.1評估的ORR 次要目的：Ib期評估單藥治療和聯(lián)合治療的抗腫瘤活性；II期評估安全性和耐受性，基于RECIST v1.1評估的PFS、DOR、DCR和TTPOS，藥代動力學特征和免疫原性
受試者必須滿足以下所有入選標準才可入組研究：
1) 自愿簽署書面知情同意書。
? 受試者必須按照主管部門和研究機構(gòu)的指南簽署 IRB/IEC 批準的知情同意書并
署上日期。知情同意書必須在進行任何方案相關程序（不屬于受試者常規(guī)醫(yī)療的
部分內(nèi)容）之前簽署。
? 受試者愿意而且能夠遵守日程表規(guī)定的訪視、治療方案、實驗室檢查，及遵守研
究的其他要求。
2) 在簽署知情同意書時年齡≥18 歲且≤75 歲，男女均可。
3) 東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評分為 0 或 1。
4) 預期生存期≥3 個月。
5) 針對于不同隊列，受試者須相應滿足下列要求：
5-5）第 2、3、4 隊列及隊列 D：胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌
a) 組織學或細胞學證實的不可手術切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部
（GEJ）腺癌。注：GEJ 腺癌定義如 Siewert 分類系統(tǒng)中所述，為腫瘤的中心位于
賁門解剖位置的近端和遠端 5 cm 內(nèi)；
b) 受試者既往未接受過針對晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或GEJ腺癌的全身系統(tǒng)性化療；
c) 對于既往以治愈為目的曾接受過輔助化療、新輔助化療或針對進展期疾病接受
過根治性放化療的患者，如果疾病進展發(fā)生在最后一次治療結(jié)束之后＞6 個月，
則有資格參加本研究。
6) 根據(jù) RECIST v1.1 標準至少有一個可測量腫瘤病灶；之前接受過放療等局部治療的
病灶，如果已被證明疾病進展，視為可測量病灶。
7) 所有受試者必須提供診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤時或之后的存檔的或新鮮獲取的腫瘤
組織樣本。Ib 期第 2、3、4 隊列及 II 期隊列 D 需提供首次用藥前 6 個月內(nèi)存檔的或
新鮮獲取的，約 10 張（如經(jīng)醫(yī)學監(jiān)查人員批準，可提供至少 5 張）未染色的 FFPE 病
理切片（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。細針穿刺活檢的樣本、或者鉆取活檢須腫瘤
組織足以用于生物標志物檢測。胸腔積液引流離心的細胞涂片、沒有軟組織成分或
脫鈣骨腫瘤樣本的骨病變則不可接受。用于新鮮活檢的腫瘤病變不應該作為 RECIST
v1.1 靶病灶，除非沒有其他病變適合活檢。對于第 1 隊列，如果無法提供存檔腫瘤
組織標本，經(jīng)研究者判斷受試者進行新鮮活檢存在很大風險，須與醫(yī)學監(jiān)查人員討
論，可以豁免采集組織標本。
8) 通過以下要求確定良好的器官功能：
a) 血液學（標準是不得在開始研究治療的 7 天內(nèi)接受輸血或需要持續(xù)生長因子支持
治療，由研究者判定）：
i. 中性粒細胞計數(shù)（ANC）≥ 1.5 ×109
/L (1,500/mm3)；
ii. 血小板計數(shù) ≥ 100 × 109
/L (100,000/mm3)；針對隊列 C，血小板計數(shù) ≥ 75
× 109
/L (100,000/mm3)；
iii. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
b) 腎臟：
i. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 計算值 ≥ 50 mL/min
*將采用 Cockcroft-Gault 公式計算 CrCl（Cockcroft DW,1976）
CrCL (mL/min) = {(140 - 年齡) × 體重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)
其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85；SCr = 血清肌酐。
c) 肝臟：
i. TBil ≤ 1.5 × ULN；對于隊列 C 及有證據(jù)證實/懷疑患吉爾伯特病的受試者，
TBil ≤ 3× ULN；
ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對于隊列 C 及患有肝轉(zhuǎn)移的受試者，AST 和
ALT ≤ 5 × ULN；
iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L。
d) 凝血：
i. 國際標準化比率和活化部分凝血活酶時間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在
接受抗凝劑治療，并且在篩選時凝血參數(shù)（PT/INR 和 aPTT）處在使用抗
凝劑治療的預期范圍內(nèi)）。
9) 如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩
選開始采取可接受的避孕方法，且必須同意在研究藥物末次給藥后的 120 天內(nèi)持續(xù)
使用這種避孕方法；關于在此時間點后是否停止避孕，應與主治醫(yī)生討論。周期性
禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。
a) 有生育能力的女性是指未經(jīng)手術絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術、雙側(cè)卵巢切除術或全
子宮切除術）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無替代醫(yī)學原因的前提下 12 個月無月
經(jīng)）。
b) 高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）
的避孕方法?？山邮艿谋茉蟹椒ㄈ绫?4-1 所示。并非所有避孕方法均是高效的。
除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，女性受試者還必須單獨使用激素
避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
c) 如果某女性已妊娠或懷疑其妊娠，而其或其伴侶正在參加這項研究，則必須立即
通知其主治醫(yī)生。
10) 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須在接
受研究藥物末次給藥后的第 1 天至第 120 天采取有效的避孕方法（見表 4-1）。強烈
建議男性受試者的女性伴侶在整個研究期間同樣采用有效的避孕方法。
表 4-1 有效的避孕方法
屏障避孕法 激素避孕法
? 男用避孕套 + 殺精劑
? 銅質(zhì) T 形宮內(nèi)節(jié)育器
? 含孕酮 T 型環(huán)宮內(nèi)節(jié)育器
? 釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器（如曼月樂）
? 植入劑
? 激素避孕針或注射劑
? 復合避孕藥
? 小劑量口服避孕丸
? 避孕貼
符合下述任何一項標準的受試者將無資格參與本研究：
1) 針對不同隊列，受試者如達到下列相應的標準則無資格參與本研究：
1-4）隊列 2、3、4、隊列 D：胃癌
a) 已知 HER2 陽性的胃或 GEJ 腺癌受試者；
b) 患有鱗狀細胞或未分化的或其它組織學類型的胃或 GEJ。
2) 除受試者在入組研究時患有的腫瘤外，在之前 2 年內(nèi)有活動性惡性腫瘤。不排除患
有局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）的受試者，例如基底或皮膚鱗狀細胞癌、淺表
膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
3) 既往在首次給藥前 4 周內(nèi)參加過試驗性藥物的研究或接受過研究治療或使用過試驗
性器械。
4) 同時入組另一項臨床研究，除非其為一項觀察性、非干預性的臨床研究或干預性研
究的隨訪期（定義為首次用藥時間距離前一項臨床研究末次用藥時間達 4 周以上或
該研究藥物的 5 個半衰期以上）。
5) 在首次給藥前 2 周內(nèi)接受過具有抗腫瘤適應癥的中成藥或抗腫瘤作用的中草藥，或
免疫調(diào)節(jié)作用的藥物（胸腺肽、干擾素、白介素）系統(tǒng)治療。
6) 在首次給藥前 4 周內(nèi)接受過最后一次系統(tǒng)性或根治性抗腫瘤治療，包括放療、化療、
靶向治療（小分子靶向治療為首次給藥前 2 周內(nèi)）、免疫治療。為控制癥狀進行的姑
息性放療允許在首次用藥前至少 2 周完成，并且沒有計劃對相同病灶進行額外放療。
7) 既往接受過任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對 T 細胞
共刺激或檢查點途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動劑（如 CD40、CD137、
GITR、OX40 等）。
8) 患有活動性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：
在近 2 年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，無癥狀
或僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起
的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的 I 型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩
解，成人后無需任何干預的受試者，或所患疾病在無外部觸發(fā)因素的情況下不會復
發(fā)（自身免疫疾病列表見附錄 3）。
9) 活動性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）。無法吞
咽、吸收不良綜合癥，或不可控的惡心、嘔吐、腹瀉或其他嚴重影響藥物服用和吸
收的胃腸道疾病。
10) 在首次給藥前 14 天內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇（＞ 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他
免疫抑制藥物進行全身治療的受試者。以下除外：
? 如果沒有活動性自身免疫性疾病，允許使用吸入性、眼科或局部使用類固醇和劑
量未超過 10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。
? 生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過 10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他
糖皮質(zhì)激素。
? 糖皮質(zhì)激素作為超敏反應的預防用藥（如 CT 檢查前用藥）。
11) 已知原發(fā)性免疫缺陷病毒感染病史。
12) 已知異體器官移植史和異體造血干細胞移植史。
13) 首次給藥前 28 天內(nèi)接受過大型外科手術（由研究者定義，如開放性活檢、嚴重創(chuàng)傷
等）。注：對于置換靜脈輸液滴管是可以接受的。在首次給藥后的 30 天內(nèi)（由研究
者決定）有重大外科手術計劃者，或尚未從既往手術中完全恢復。允許進行局部手
術（如全身性端口的放置、芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術在研究治療藥物首次給藥時的至少 24 h 之前完成。
14) 首次給藥前 6 個月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管的病史（如果胃腸道穿孔或瘺管已經(jīng)經(jīng)
過手術切除了，可允許入組）。
15) 已知存在間質(zhì)性肺病，該病有癥狀或可能妨礙可疑的與藥物相關肺毒性的發(fā)現(xiàn)或管
理。
16) 已知存在活動性肺結(jié)核（TB）。懷疑有活動性 TB 的受試者，需檢查胸部 X 線、痰
液以及通過臨床癥狀和體征排除。
17) 首次給藥前 4 周內(nèi)發(fā)生嚴重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗
血癥或嚴重肺炎。
18) 需接受全身治療的活動性感染。
19) 未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA 超過 1000 IU/mL 的
HBV 攜帶者、或活動性的丙型肝炎患者應排除。非活動性 HBsAg 攜帶者，經(jīng)治療
且穩(wěn)定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 1000 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可
以入組。對于 HCV 抗體陽性的受試者，僅在 HCV RNA 檢測結(jié)果呈陰性的情況下，
才有資格參與研究。
20) HIV 檢測陽性者。
21) 入組前存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移病灶，或存在腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、軟腦膜
疾病。
22) 伴有未控制的需要反復引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
23) 存在臨床活動性咯血、活動性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道梗阻。
24) 在首次給藥前 1 個月內(nèi)出現(xiàn)過顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如
消化道出血、出血性胃潰瘍，或患有脈管炎等。
25) 存在下列任何心血管疾病或心血管風險因素：
? 患有證據(jù)證實存在急性或持續(xù)發(fā)作的心肌缺血。
? 當前存在癥狀性肺栓塞。
? 在入組前 6 個月內(nèi)發(fā)生急性心梗。
? 在入組前 6 個月內(nèi)發(fā)生癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會功能分級確
定的 3 或 4 級）。
? 在入組前 6 個月內(nèi)發(fā)生需要藥物治療干預的不穩(wěn)定性心律失常。
? 在入組前 6 個月內(nèi)發(fā)生腦血管意外（CVA）或一過性腦缺血性發(fā)作。
26) 既往抗腫瘤治療未能緩解的毒性，定義為未消退至美國國家癌癥研究所（NCI）不
良事件通用術語標準（CTCAE）（NCI CTCAE v5.0）0 級或 1 級，或入選/排除標準
中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。對于發(fā)生不可逆毒性且預期研究藥物給藥后不會加重
的受試者（例如聽力損失），在與醫(yī)學監(jiān)查員協(xié)商后，可能會被納入研究。放療引起
的遠期毒性，經(jīng)研究者判斷不能恢復的受試者，在與醫(yī)學監(jiān)查員協(xié)商后，可能會被
納入研究。
27) ≥2 級周圍神經(jīng)疾病，根據(jù) NCI CTCAE v5.0 標準定義。
28) 在首次給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計劃在研究期間接種活疫苗
或減毒疫苗。
29) 已知對其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴重超敏反應的病史。
30) 已知對 mXELOX 化療任何禁忌癥的受試者（參見奧沙利鉑和卡培他濱的說明書，（不
適用于 Ib 期第 1 隊列及隊列 A、B、C））。
31) 已知對 AK104、奧沙利鉑或?qū)ζ渌K類化合物（不適用于 Ib 期第 1 隊列及隊列 A、 B、C）、卡培他濱或其任何成份（不適用于 Ib 期第 1 隊列及隊列 A、B、C）有過敏
或超敏反應史的受試者。
32) 已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的受試者（不適用于 Ib 期第 1 隊列及隊列 A、B、 C）。
33) 妊娠期或哺乳期女性。
34) 研究者認為可能會導致接受研究藥物治療有風險，或?qū)⒏蓴_研究藥物的評價或受試
者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。
