從坎坷上市到獨(dú)占鰲頭，BTK抑制劑伊布替尼駐扎百億市場！

慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤是兩種較為罕見的疾病，在我國的年發(fā)病率預(yù)估分別為0.27/10萬人和0.16/10萬人，屬于世界衛(wèi)生組織對于罕見病的定義范疇，即患病人數(shù)占總?cè)丝诘?5/10萬人到100/10萬人之間的疾病或病變。這兩種疾病的復(fù)發(fā)率較高，但是目前國內(nèi)的治療手段有限。

因此在2017年11月12日，用于治療以上兩種血液腫瘤的新型治療藥物——BTK抑制劑伊布替尼在國內(nèi)獲批上市，一時(shí)間，這個(gè)好消息也轟動(dòng)了整個(gè)治療圈。伊布替尼作為布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，單藥適用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。

在患者因伊布替尼的上市歡呼雀躍，以期幫助患者延長生命并改善生活質(zhì)量之時(shí)，卻很少人知道伊布替尼上市背后的曲折故事。

【初見雛形】

伊布替尼的發(fā)現(xiàn)來源于一個(gè)基因測序公司Celera，在本世紀(jì)初，一個(gè)基因測序公司Celera創(chuàng)造性地提出了共價(jià)不可逆的BTK抑制劑的思路，并成功合成多種活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后來的ibrutinib）。并于2006將成果發(fā)表在ChemMedChem期刊上。

【二度接手】

雖然那時(shí)伊布替尼初現(xiàn)雛形，但是由于資金與公司戰(zhàn)略問題，Celera將新藥研發(fā)項(xiàng)目對外出售，接手的正是改變伊布替尼命運(yùn)的Pharmacyclics。

Pharmacyclics是一家新藥創(chuàng)新公司，但卻苦于沒有出色的藥物管線而在生死線上掙扎。當(dāng)時(shí)公司的CEO Richard Miller博士發(fā)現(xiàn)了Celera的新藥項(xiàng)目，眼前一亮，將該項(xiàng)目下的化合物悉數(shù)買下，堅(jiān)持對該藥進(jìn)行深入研究。

【挫折再現(xiàn)】

Pharmacyclics當(dāng)時(shí)的CEO Richard Miller博士深信伊布替尼在血液病和淋巴瘤治療領(lǐng)域有潛在價(jià)值，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但結(jié)果并非讓人眼前一亮，想要藥物的效果，只有經(jīng)過臨床試驗(yàn)這一條路。但是對于對于藥物創(chuàng)新公司來說，進(jìn)行臨床試驗(yàn)需要冒極大地風(fēng)險(xiǎn)，如果項(xiàng)目失敗，公司極有可能瀕臨絕境。

【柳暗花明】

雖然這是一場“豪賭”，但是Miller博士堅(jiān)信只有經(jīng)過臨床試驗(yàn)才能知道藥物的效果，力排眾議，開啟臨床試驗(yàn)。

在2009年4月，公司在美國腫瘤研究協(xié)會(huì)（AACR）公布了伊布替尼臨床I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，投資人開始對公司重新恢復(fù)信心。

2009年8月，Pharmacyclics與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）簽約開展合作項(xiàng)目，其他投資者也不斷對公司繼續(xù)投資，Pharmacyclics有了充足的資金，繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗(yàn)進(jìn)程。在復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者總緩解率（ORR）為68%（完全緩解21%，部分緩解47%），平均無進(jìn)展生存期為13.9個(gè)月，18個(gè)月的生存率為58%，伊布替尼的出現(xiàn)被認(rèn)為是迄今為止治療MCL最重要的突破。

在III期臨床中，選擇慢性淋巴細(xì)胞性白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者比較了伊布替尼和奧法木單抗（Ofatumumab）療效的差距。得到優(yōu)異成績后，伊布替尼已被美國NCCN納入CLL治療指南。

經(jīng)過III期臨床試驗(yàn)，2013年，伊布替尼獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為唯一一個(gè)獲得FDA三項(xiàng)突破性治療指定的藥品，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和染色體17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病。

【獨(dú)占鰲頭】

一個(gè)熱門靶點(diǎn)算不算成功，開發(fā)階段的亮眼臨床數(shù)據(jù)固然重要，但最終還是靠商業(yè)化銷售后的市場業(yè)績說話，而伊布替尼作為全球首個(gè)BTK抑制劑，2019年銷售額80.85億美元，在全球最暢銷藥物排行榜上排名第五。并且在其他BTK抑制劑上市前的一段時(shí)間里，BTK抑制劑伊布替尼獨(dú)占鰲頭，以一枝獨(dú)秀的姿態(tài)駐扎BTK抑制劑的百億市場！

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