為什么服用厄洛替尼會出現(xiàn)耐藥？

標簽：  厄洛替尼

肺癌已經(jīng)成為發(fā)病率和病死率最高的癌癥。由于肺癌的臨床癥狀隱蔽，早期不易篩查出來，約75％的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時已處于疾病晚期，而常規(guī)化療后肺癌患者的中位生存期僅為8～1 O個月。

厄洛替尼是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI)，是目前治療表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變的非小細胞肺癌(NSCLC)最常用的分子靶向藥物【點擊咨詢】，是治療NSCLC的一線藥物。臨床研究顯示，厄洛替尼對部分EGFR野生狀態(tài)NS CLC細胞亦有一定的抑制作用。由于厄洛替尼存在原發(fā)性耐藥或獲得性耐藥，僅對部分有特殊基因突變或腫瘤標志物表達的NSCLC有效。那為什么服用厄洛替尼會出現(xiàn)耐藥？

目前EGFR—TKI獲得性耐藥公認的兩大主要機制為EGFR二次突變(T7 90M)和MET基因擴增，其他可能的機制有胰島素樣生長因子1受體(I GF一1R)過表達”、蛋白酪氨酸磷酸酶基因缺失、BI M下凋、整合素p．上調(diào)、HGF高表達等。

2007年，ENGELMAN等首次發(fā)現(xiàn)C—Me t基因擴增引起了EGFR—TKI耐藥。SENGUTA等研究發(fā)現(xiàn)，部分肺癌患者血清中HGF水平明顯升高，而這些患者均屬于高侵襲型肺癌。HGF也被稱為分散因子(S F)，是成纖維細胞的衍生因子，由間質(zhì)細胞(如成纖維細胞、巨噬細胞)產(chǎn)生，具有多種生物學功能的生物信號分子，HGF與其特異性受體C—Me t結(jié)合，使C—Me t磷酸化為P—Me t，激活下游通道，包括MAPKs、PI I3K／Akt、C—Sr c／FAK、STAT信號通路，這些信號通路中部分蛋白與EGFR下游通道蛋白重疊，因此，雖然EGFR—TKI有效阻斷了EGFR及其下游通道，但是當患者血清中HGF水平升高，并激活c—Me t及其下游通道蛋白，便可以繞過EGFR通路，仍然能夠引起腫瘤細胞增殖、血管生成并轉(zhuǎn)移。

在服用厄洛替尼期間，如果出現(xiàn)緩慢耐藥的情況【點擊咨詢】，一定要及時的跟蹤和監(jiān)測病情指標，CEA作為動態(tài)參考指標，緩慢耐藥后，不要急于換藥，應該根據(jù)個體情況和主治醫(yī)生的指示，再考慮下一步的治療方案。

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